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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家） 。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖 ，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖 的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物 的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年 ，人们主要在自然界植物、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物。

　　虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功 。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有 的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化 是一个复杂 的过程，涉及到诸多 的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品 。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还 是一个极其费时 的过程，甚至最后可能还得不到理想 的产物 。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4] 。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就 的，经过三年的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖 的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上 是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子 。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想，其实也 是来自大自然 的启发 。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家 ，它通过少数 的单体小构件，合成丰富多样 的复杂化合物。

　　大自然创造分子 的多样性是远远超过人类 的，她总 是会用一些精巧的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成的 。

　　一些药物研发 ，到了最后却破产了 ，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造的难度，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键 的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓 是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」的工作 ，建立在严格 的实验标准上 ：

　　反应必须 是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水)，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同 的分子。

　　他认为这个反应 的潜力 是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应 的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑 是各类药品 、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件 。过去 的研发，生产三唑的过程中 ，总是会产生大量的副产品 。而这个意外过程，在铜离子的控制下 ，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化 的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛 的点击化学反应 。

　　三 、贝尔托齐西 ：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现 ，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外 的。

　　这便 是所谓 的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行 的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面 ，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱 ，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间 。

　　后来 ，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别 的化学手柄来识别它们 的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献 ，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合是，这个最佳化学手柄 ，正是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来 ，便可以很好地分析聚糖 的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的 ，但她依旧不满意 ，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度 的方式。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应 。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成） ，由此成为点击化学 的重大里程碑事件 。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更 是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物 。这种药物进入人体后 ，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后 是很朴素的原理。一个 是如同卡扣般 的拼接，一个 是可以直接在人体内 的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还 是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

升学规划更多样 交叉专业受青睐 出国留学新趋势******

　　2023，出国留学新趋势

　　新 的一年到来，随着国内出入境政策 的变化 、新冠疫情对出国留学的影响降低 ，中国留学生出国学习更加方便 。2023年留学申请趋势有哪些 ？中国留学生 的求学之路如何规划？

　　交叉专业受青睐

　　卢晓安本科在国内学习计算机科学，不久前他成功申请到了英国伦敦国王学院 的计算机金融专业硕士项目，这 是一门计算机科学与金融 的交叉学科。

　　近年来，交叉学科专业正受到越来越多关注。交叉学科指两个或多个不同专业交融 ，比如计算机金融、生物统计、文化产业管理等 。大部分交叉学科专业应社会不断变化 的就业需求而生 ，着力培养学生的复合技能 ，拓宽学生 的就业范围和求职竞争力 。

　　根据新东方《2022中国留学白皮书》显示 ，留学生在选择专业时考虑前三位的因素分别 是“自己感兴趣 的”“就业前景好的”和“适合自己教育背景 的” 。受就业压力 的影响，不少学生在选择专业时将求职前景纳入考虑 。

　　“我认为学习计算机金融交叉专业能在就业时具备更强 的竞争力 。”卢晓安说，“据我所知，金融行业逐渐实现数字化转型 ，加大了对技术领域 的投入。以量化交易员招聘为例，应聘者既要对计算机科学有一定的理解，还要了解量化投资 的知识。”

　　据2022年《美国门户开放报告》显示 ，2021-2022学年中国内地留美学生排名前三的专业分别是“数学和计算机类专业”“工程类”“商科和管理类” ，STEM专业(科学 、技术、工程和数学教育) 、商科 、人文社科仍为主流。目前 ，海外许多院校开设的跨学科专业以数学、计算机 、商科等专业结合其他专业为主，正受到越来越多中国学生的青睐 。

　　升学规划更多样

　　日前，启德教育发布《中国留学市场2022年盘点与2023年展望》报告。报告数据显示，由于海外院校申请门槛提高 ，申请结果不确定性增加，近3年本硕留学申请中多国联申的占比呈小幅上涨趋势。其中 ，赴美国、澳大利亚本硕留学的学生联申英国的占比达50%左右 。

　　“今年 ，我申请了美国和英国几所不同高校 的商科专业 ，希望能提高申请成功率。”李明洋是一名正在经历申请季的大四学生，他说 ：“美国和英国有不少世界排名靠前的学校，据我所知 ，申请同学中不乏学术能力和语言成绩都很突出的‘学霸’ ，竞争非常激烈。我想多申请几个学校 ，有更多被录取 的可能，从而顺利读研 。”

　　此外 ，启德教育北京分公司副总经理贾鸿岩表示，中国学生 的高考成绩正被越来越多的海外高校认可和接受 ，许多家庭开始做两手准备 ，考虑留学与高考双轨并行的方案，以做全面 的升学规划 。

　　以英国为例 ，包括剑桥大学、伯明翰大学等在内的近50所高校认可中国高考成绩 。德国则从2020年起允许中国高中毕业生凭高考成绩直接申请德国大学 的本科专业，启德教育一组数据显示 ，2022年申请德国本科 的学生人数相对于前一年上升了5个百分点 。

　　《2022中国留学白皮书》显示，2022年留学人群 的学业规划更加多样化，同时关注多种升学途径 、做好两手准备的群体占比超四成 。在申请本科及以上阶段意向群体中，不少人还会考虑中外合作办学 、海外高校在国内分校的项目 ，以期找到适合自己的发展方向 。

　　回国就业意愿强

　　2022年9月 ，教育部发布数据显示 ，2012年以来，我国各类出国留学人员中超过八成完成学业后选择回国发展 。根据领英发布的《2022中国留学生归国求职洞察报告》显示，2020年中国留学生学成回国人数同比增长33.9%，且在2021年持续保持增长态势 ，中国留学生回国意向增强。

　　领英相关负责人表示，互联网及金融行业因发展态势较好，近年来吸引了不少留学生 。在城市选择上 ，不少需要国际人才的公司将总部、分支机构、联动办公区域设于一线或新一线城市，并积极解决户口 、住房、员工子女入学等问题，因此吸引了不少海归人才 。以上海为例 ，对毕业于世界排名前50名院校 的留学回国人员，取消社保缴费基数和缴费时间要求，全职来上海工作后即可直接落户；毕业于世界排名51-100名院校的，全职来上海工作并缴纳社保满6个月后可申办落户。

　　此外 ，留学经历也成了学子求职时 的加分项。“外资企业和具有全球化背景 的企业比较青睐中国留学生 ，他们很看重留学生 的语言优势、综合素养以及全球化视野 。”领英中国产品运营总监陈怡静说。

　　赵栩2022年从荷兰瓦赫宁根大学城市环境管理专业毕业后回国参加了秋招 ，对企业招聘留学生 的相关要求深有体会 。她说：“留学生应聘有外语要求的岗位时具备优势，部分岗位要求学生提供雅思或托福成绩，我在申请出国时就有所准备 。此外，一些工作内容需要熟练掌握英语 ，比如我应聘过的一个研究所岗位 ，日常需要筹备国际会议、翻译图书信息、撰写外语宣传内容等，这对应聘者的英语水平、跨文化沟通能力有一定要求，留学生可以充分展现出自己的竞争力 。”

　　（文图 ：赵筱尘 巫邓炎）