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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖 的高冷 ，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用 的某些药物 ，很有可能就来自他们 的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达 、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家）。

　　一 、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年 ，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年 ，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关 。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯 ，发现了传统生物药物合成 的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物 、动物 ，以及微生物中能寻找能发挥药物作用 的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。

　　虽然相关药物 的工业化 ，让现代医学取得了巨大 的成功。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有 的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子 ，但要实现工业化几乎不可能 。

　　有机催化是一个复杂 的过程 ，涉及到诸多 的步骤 。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中 ，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还是一个极其费时的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就 的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」 。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子 ，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数 的单体小构件 ，合成丰富多样的复杂化合物 。

　　大自然创造分子 的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂 ，利用复杂的反应完成合成过程 ，人类 的技术比起来 ，实在是太粗糙简单了。

　　大自然 的一些催化过程 ，人类几乎是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然 ，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有 的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时 ，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有 的 ，找到一个办法把它们拼接起来 ，同样可以构建复杂的化合物 。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样 ，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成 的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓是形象生动[5] [6] ：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标， 是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作 。

　　「点击化学」的工作 ，建立在严格的实验标准上 ：

　　反应必须是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除

　　可简单分离 ，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法 ，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年 的一篇论文[7]中指出 ，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同 的分子 。

　　他认为这个反应的潜力是巨大 的 ，可在医药领域发挥巨大作用 。

　　二 、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉 是多么地敏锐 ，在他发表这篇论文 的这一年 ，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现 。

　　他就是莫滕·梅尔达尔 。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接 的联系。他反而 是一个在“传统”药物研发上，走得很深 的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大 的分子库 ，囊括了数十万种不同 的化合物 。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外 ，炔与酰基卤化物分子 的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑 。

　　三唑是各类药品 、染料 ，以及农业化学品关键成分的化学构件 。过去的研发 ，生产三唑的过程中 ，总 是会产生大量 的副产品 。而这个意外过程，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生 。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文 。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却 是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位 ，在“点击化学”构图中，她也在C位 。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓 的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图 的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用 的聚糖 ，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间 。

　　后来 ，受到一位德国科学家的启发 ，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳 的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物 ，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖 的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代 的，但她依旧不满意，因为叠氮化物 的反应速度很不够理想。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔 的点击化学反应 。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度 的方式 。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后 ，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学 的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖 的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖 ，从而激活人体免疫保护 。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个 是如同卡扣般的拼接，一个 是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻 的领域，或许对人类未来还有更加深远 的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中新时评：克服短期扰动 中国经济仍有充足动力******

　　中新社北京12月28日电 题 ：克服短期扰动 中国经济仍有充足动力

　　中新社记者 王恩博

　　今年应对超预期因素冲击后 ，明年中国推动经济运行整体好转 ，需要强劲引擎。

　　世界经济拉响衰退警报 ，国内经济面临下行压力，支撑中国发展 的动力是否仍在？从多个维度观察 ，均可得出肯定答案。

　　中国经济仍有充足动力 ，且发力更加聚焦 。

　　年底举行 的多场论坛、会议上 ，中国的官员、学者、企业家们热烈讨论着同一个问题 ：明年经济如何回归稳健增长轨道 。某种程度上，这是一个凝聚共识 的过程。各方普遍意识到 ，2023年是中国经济弥补疫情冲击损失 的重要窗口。

　　这个方向也为中国决策层所明确 。中央经济工作会议围绕“突出做好稳增长、稳就业 、稳物价工作”进行细致部署，提出“从改善社会心理预期、提振发展信心入手”的方法论，无不折射出对稳住经济大盘的关切 。

　　当心往一处想，劲就能往一处使 。降准释放长期资金 、房地产金融政策利好频传 、扩大内需战略顶层设计出炉 ，今年末中国各领域叠加发力 的政策效应明年将持续显现。根据实际需要，一些新政策 、新措施也会陆续有来 。存量政策、增量政策同向发力，将积极促进中国经济运行好转。

　　中国经济仍有充足动力，且活力将加速释放。

　　随着奥密克戎病毒特性变化，中国从更好统筹疫情防控和经济社会发展出发作出防疫转段决策 。优化防疫二十条、新十条落地 ，新冠病毒感染调整为“乙类乙管” ，疫情防控政策因应形势变化持续优化调整，为经济恢复创造了重要条件 。

　　12月26日 ，2022年最后一个周一 ，北京地铁公司所辖运营线路日客运量时隔一个多月重返450万人次以上 。在全国范围内 ，武汉 、重庆等地地铁客流也明显恢复 。尽管通勤早晚高峰还不似以往忙碌，但地铁客流逐步攀升 ，是生活回归正轨、城市恢复活力 的有力注脚。

　　疫情仍是当前影响中国经济运行的关键变量。专家估计 ，优化疫情防控措施对经济运行 的影响料将产生类似“J曲线效应” ，即短期会对经济运行造成扰动 ，但全年 是重大利好 。随着相关政策落实 ，中国的人流 、物流将更加顺畅 ，社会再生产各环节 、经济社会生活各领域都有望加快恢复，重新焕发活力。

　　中国经济仍有充足动力 ，其潜力会持续兑现 。

　　眼下 ，中国正布局更好统筹供给侧结构性改革和扩大内需 。找准二者结合点 ，即 是为经济增长挖潜的过程。

　　例如，中国迫切需要加快产业体系优化升级，这就需要加大制造业研发和技术改造的投资力度，加大新领域新赛道投入。这些投入既是当期需求 ，未来产生高质量供给后，又会进一步创造有效需求。中国新能源汽车产业就是典型成功案例。今年早些时候，中国汽车出口量“超车”德国跃居世界第二，背后正是新能源汽车热销海外的“加持”。

　　令人期待 的 是 ，中国发展轨道上还有不少这样 的堵点、痛点 、难点 、空白点，可以大做文章。创造有利体制机制环境 ，施以适当政策引导，潜藏 的动力就会兑现为新增长点 ，推动经济实现质 的有效提升和量的合理增长。

　　这些有利因素的累积，正让中国经济前景更加清晰明确 。据综合研判，明年世界经济增速可能明显下滑 ，而中国经济有望总体回升 ，形成一个独立 的向上运行轨迹。

　　当然，经济好转不会是“天上掉馅饼” ，各方必须为之付出艰苦努力。但可以确定 的 是，近几年疫情短期扰动 ，并未削弱中国经济长久动力 ，更不足以改变中国经济长期趋势 。对此，人们应当充满信心。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）